第六章 GMP設(shè)計(jì)簡(jiǎn)述

6.1 車間GMP設(shè)計(jì)
6.2 原料藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計(jì)
6.3 制劑車間GMP設(shè)計(jì)
6.4 設(shè)備GMP設(shè)計(jì)
GMP ——Good Manufacturing Practices for Drug " :指從負(fù)責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質(zhì),到生產(chǎn)廠房,設(shè)施,建筑,設(shè)備,倉(cāng)儲(chǔ),生產(chǎn)過程,質(zhì)量管理,工藝衛(wèi)生,包裝材料與標(biāo)簽,直至成品的貯存與銷售的一整套保證藥品質(zhì)量的管理體系.
GMP的基本點(diǎn)是為了要保證藥品質(zhì)量,必須做到防止生產(chǎn)中藥品的混批,混雜污染和交叉污染,以確保藥品的質(zhì)量.
GMP基本內(nèi)容涉及到人員,廠房,設(shè)備,衛(wèi)生條件,起始原料,生產(chǎn)操作,包裝和貼簽,質(zhì)量控制系統(tǒng),自我檢查,銷售記表,用戶意見和不良反應(yīng)報(bào)告等方面.在硬件方面要有符合要求的環(huán)境,廠房,設(shè)備;在軟件方面要有可靠的生產(chǎn)工藝,嚴(yán)格的管理制度,完善的驗(yàn)證系統(tǒng).
6.1 車間GMP設(shè)計(jì)
車間設(shè)計(jì)任務(wù)中的車間布置設(shè)計(jì)是關(guān)鍵,要求以工藝為主導(dǎo),并在其他專業(yè)如總圖,土建,設(shè)備,安裝,電力,暖風(fēng),外管等密切配合下完成車間工藝布置:
(1)生產(chǎn)區(qū)應(yīng)有足夠的平面和空間,要有足夠的地方合理安放設(shè)備和材料,防止不同藥品的中間體之間發(fā)生混雜,防止由其他藥品或其他物質(zhì)帶來的交叉污染.
① 存放待檢原料,半成品的面積;② 中間體化驗(yàn)室面積;③ 設(shè)備清洗面積;④ 清潔工具間面積;
⑤ 原輔料的加工,處理面積;
⑥ 存放待處理的不合格時(shí)原材料,半成品的面積,以免錯(cuò)誤投產(chǎn).
(2)有相應(yīng)措施來保證不同操作不在同一區(qū)域同時(shí)進(jìn)行;
(3)相互聯(lián)系的潔凈級(jí)別不同的房間之間要有防污染措施;
(4)在布置上要有與潔凈級(jí)別相適應(yīng)的凈化設(shè)施與房間;
(5)原輔料,半成品和成品以及包裝材料的存貯區(qū)域應(yīng)明顯,待驗(yàn)品,合格品和不合格品應(yīng)有足夠區(qū)域存放并嚴(yán)格分開,存放區(qū)與生產(chǎn)區(qū)的距離要盡量縮短;
(6)全車間的人流,物流應(yīng)簡(jiǎn)單,合理,避免人流,物流混雜;
(7)不同生產(chǎn)工序的生產(chǎn)區(qū)按工序先后次序合理連接;
(8)應(yīng)有足夠?qū)挼倪^道,結(jié)合處注以標(biāo)志以防混藥;
(9)應(yīng)有無菌服裝 (特別是生產(chǎn)或分裝青霉素類藥物) 的洗滌,干燥室,并符合相應(yīng)的空氣潔凈度要求;
(10)應(yīng)有設(shè)備及容器具洗滌區(qū).
在滿足工藝條件的前提下,有潔凈級(jí)別要求的房間按下列要求布置:
① 潔凈級(jí)別高的潔凈室(區(qū))宜布置在人員到達(dá)的地方,并宜靠近空調(diào)機(jī)房;
② 不同潔凈度等級(jí)的潔凈室(區(qū))宜按潔凈度等級(jí)的高低由里及外布置;
③ 空氣潔凈度等級(jí)相同的潔凈室(區(qū))宜相對(duì)集中;
④ 不同空氣潔凈度等級(jí)房間之間人員及物料的出入應(yīng)有防止污染措施,如設(shè)置更衣間,緩沖間,傳遞窗等;
⑤ 潔凈室(區(qū))的凈化空氣如何循環(huán)使用,應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染.
潔凈室(區(qū))內(nèi)安裝的水池,地漏不得對(duì)藥品產(chǎn)生污染;100級(jí)潔凈室(區(qū))內(nèi)不得設(shè)置地漏,操作人員不應(yīng)裸手操作,當(dāng)不可避免時(shí),手部應(yīng)及時(shí)消毒;10000級(jí)潔凈室(區(qū))使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域;100 000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室(區(qū))內(nèi)洗滌,干燥,整理,必要時(shí)應(yīng)按要求滅菌.
質(zhì)量部門的設(shè)計(jì)要求:
① 檢驗(yàn)室,中藥標(biāo)本室,留樣觀察室以及其他各類實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開;
② 生物檢定室,微生物檢定室,放射性同位素檢定室應(yīng)分別設(shè)置;
③ 有特殊要求的儀器應(yīng)設(shè)專門儀器室;
④ 對(duì)精密儀器室,需恒溫的樣品留樣室需設(shè)置恒溫恒濕裝置.
6.2 原料藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計(jì)
車間工藝設(shè)計(jì)是整個(gè)車間設(shè)計(jì)的中心,而工藝流程設(shè)計(jì)又是車間工藝設(shè)計(jì)的中心.
車間布置設(shè)計(jì)的任務(wù):
是確定車間的火災(zāi)危險(xiǎn)類別,爆炸與火災(zāi)危險(xiǎn)性場(chǎng)所等級(jí)及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),
是確定車間建筑(構(gòu)筑)物和露天場(chǎng)所的主要尺寸,并對(duì)車間的生產(chǎn),輔助生產(chǎn)和行政—生活區(qū)域位置作出安排,
是確定全部工藝設(shè)備的空間位置.
一,化學(xué)制藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計(jì)要點(diǎn)
(1)化學(xué)制藥合成車間的生產(chǎn)級(jí)別一般為甲類,耐火等級(jí)一般為1級(jí).
(2)化學(xué)制藥合成車間獨(dú)立設(shè)置,并采用敞開或半敞開式的廠房,要設(shè)置必要的瀉壓設(shè)施,頂棚應(yīng)盡可能平整,避免死角,廠房上部空間應(yīng)通風(fēng)良好.與其他建筑的距離應(yīng)在10米以上.
(3)車間平面布置做到人,物流分開,工藝路線暢通,物流路線短捷,不返流.
(4)防爆防靜電處理
(5)產(chǎn)塵,散熱的處理
二,中藥提取車間GMP設(shè)計(jì)要點(diǎn)
1,車間一般分為提取區(qū),濃縮區(qū),醇沉區(qū),干燥包裝區(qū);
2 ,提取一般采用立體式布置,充分考慮到操作方便,提取罐及冷卻系統(tǒng)的高度排渣的方式及空間.
3, 醇提,醇沉,液媒回收區(qū)要采取防火,防爆措施.
4 ,提取車間后工序,即干燥,包裝區(qū)按與所對(duì)應(yīng)的制劑廠房的潔凈級(jí)別要求,采取相應(yīng)的潔凈措施.
6.3 制劑車間GMP設(shè)計(jì)
一,口服固體制劑車間GMP設(shè)計(jì)
進(jìn)入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個(gè)入口.
操作人員和物料進(jìn)入潔凈區(qū)應(yīng)設(shè)置各自的凈化用室或采取相應(yīng)的凈化措施.
潔凈生產(chǎn)區(qū)只設(shè)置與生產(chǎn)有關(guān)的設(shè)備,設(shè)施和物料存放間.
在潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)計(jì)潔凈走廊時(shí),應(yīng)盡量保證此通道直接到達(dá)每一個(gè)生產(chǎn)崗位,中間站或內(nèi)包材存放間.
車間的出入口要盡量少并有防止昆蟲,鳥類,鼠類進(jìn)入車間的設(shè)施.
二,注射劑車間GMP設(shè)計(jì)
注射劑是非腸道給藥中一個(gè)相當(dāng)重要的組成部分,注射劑按容量大小劃分為小容量和大容量注射劑.
有無菌,無熱源以及澄明度,pH,穩(wěn)定性等方面的特殊要求.因此,在它的車間設(shè)計(jì)過程中除了車間環(huán)境及設(shè)備布置要符合GMP的規(guī)范外,要高度關(guān)注所有設(shè)備如滅菌柜,空氣過濾系統(tǒng),水處理系統(tǒng)(包括蒸餾水機(jī))的可靠性以及采用的滅菌方法的設(shè)計(jì).
1 終滅菌小容量注射劑車間GMP設(shè)計(jì)
車間設(shè)計(jì)要貫徹人,物流分開的原則.
潔凈區(qū)溫度為18-260C,相對(duì)濕度為45-65%.各工序需安裝紫外線燈.
水針生產(chǎn)車間需要排熱,排濕,房間有濃配間,稀配間,工具清洗間,滅菌間,洗瓶間,潔具室等,滅菌檢漏考慮通風(fēng).
2 終滅菌大容量注射劑車間GMP設(shè)計(jì)
大容量注射劑系指供靜脈滴注,裝量在100ml以上的,并經(jīng)滅菌的輸液制劑.
(1)車間設(shè)計(jì)時(shí)合理布置人,物流,要盡量避免人,物流的交叉.
(2)熟練掌握工藝生產(chǎn)設(shè)備.
(3)合理布置好輔助用房.
6.4 設(shè)備GMP設(shè)計(jì)
一,GMP對(duì)制劑生產(chǎn)設(shè)備的要求
(1)具有滿足藥物生產(chǎn)所需的工藝功能和衛(wèi)生,安全等配套功能;
(2)設(shè)備的設(shè)計(jì),選型,安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求,易于清洗,消毒和滅菌,便于生產(chǎn)操作和維修,保養(yǎng);
(3)與藥品直接接觸的設(shè)備應(yīng)光潔,平整,不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品.設(shè)備的傳動(dòng)部件要密封良好;
(4)純化水,注射用水的制備,貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染.貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒,耐腐蝕.管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角,盲管.貯罐和管道要規(guī)定清洗,滅菌周期;
(5)設(shè)備安裝,維修,保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量;
(6)對(duì)生產(chǎn)中發(fā)塵量大的設(shè)備如粉碎,過篩,混合,制粒,干燥,包衣等設(shè)備宜局部加設(shè)捕塵,吸粉裝置和防塵圍簾;
(7)無菌藥品生產(chǎn)中,與藥液接觸的設(shè)備,容器具,管路,閥門,輸送泵等應(yīng)采用耐腐蝕材質(zhì),管路的安裝應(yīng)盡量減少連(焊)接處.過濾器材不得吸附藥液組合和釋放異物.禁止使用含有石棉的過濾器材;
(8)與藥物直接接觸的干燥用空氣,壓縮空氣,惰性氣體等均應(yīng)設(shè)置凈化裝置.
(9)無菌潔凈室內(nèi)的設(shè)備,還應(yīng)滿足滅菌的需要.
二,制藥機(jī)械GMP設(shè)計(jì)通則
1 設(shè)備的設(shè)計(jì)與安裝應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求,安全,穩(wěn)定,可靠,易于清洗,消毒或滅菌,便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng),并能防止差錯(cuò)和交叉污染;
2 設(shè)備的材質(zhì)選擇應(yīng)嚴(yán)格控制.與藥品直接接觸的零部件均應(yīng)選用無毒,耐腐蝕,不與藥品發(fā)生化學(xué)變化或吸附藥品的材質(zhì);
3 與藥品直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面及工作零件表面應(yīng)平整,光滑,無死角,易清洗與消毒;
4 設(shè)備應(yīng)不對(duì)裝置之外環(huán)境構(gòu)成污染,鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生污染的情況不同,應(yīng)采取防塵,防漏,隔熱,防噪聲等措施;
5 在易燃易爆環(huán)境中的設(shè)備,應(yīng)采用防爆電器并設(shè)有消除靜電及安全保險(xiǎn)裝置;
6 對(duì)注射劑的灌裝設(shè)備除應(yīng)處于相應(yīng)的潔凈室內(nèi)運(yùn)行外,要按GMP要求,局部采用100級(jí)層流潔凈空氣保護(hù)下完成各個(gè)工序;
7 藥液,注射用水及凈化壓縮空氣管道的設(shè)計(jì)應(yīng)避免死角,盲管.材料應(yīng)無毒,耐腐蝕.內(nèi)表面應(yīng)經(jīng)電化拋光,易清洗.
8 設(shè)備清洗除采用一般方法外,配備在線清洗(CIP),在線滅菌(SIP)的潔凈,滅菌系統(tǒng);
9 設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化,通用化,系列化和機(jī)電一體化.
10 涉及壓力容器,還應(yīng)符合GB150-1998"鋼制壓力容器"有關(guān)規(guī)定.
三,制藥設(shè)備GMP要點(diǎn)
(一)完善功能設(shè)計(jì)
加大對(duì)制藥生產(chǎn)設(shè)備的研制力度和設(shè)計(jì)能力,加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)制藥設(shè)備的質(zhì)量監(jiān)控,使GMP的實(shí)施從設(shè)備源頭抓起,完善功能設(shè)計(jì)是生產(chǎn)設(shè)備貫徹GMP的重要措施.
1, 凈化功能.對(duì)設(shè)備來講包含兩層意思,即:設(shè)備自身不對(duì)生產(chǎn)環(huán)境形成污染以及不對(duì)藥物產(chǎn)生污染.
2, 清洗功能.GMP提倡的設(shè)備在線清洗(CIP)功能,將成為清洗技術(shù)的發(fā)展方向,以保證藥品純度和有效性.
3 ,在線監(jiān)測(cè)與控制功能.GMP要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)是連續(xù)性的,且工序傳輸?shù)臅r(shí)間短,減少人與藥物的接觸及縮短藥物暴露的時(shí)間,成為設(shè)備設(shè)計(jì)及設(shè)備改進(jìn)中重要的指導(dǎo)思想之一.
4, 安全保護(hù)功能.藥物有熱敏,吸濕,揮發(fā),反應(yīng)等不同性質(zhì),不注意這些特性就容易造成藥物品質(zhì)的改變,這也是設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)注意的問題.
(二)制藥設(shè)備的設(shè)計(jì),制造與材質(zhì)的選擇
制藥生產(chǎn)用設(shè)備應(yīng)滿足對(duì)原料,半成品,成品和包裝材料無污染.
1, 與藥品直接接觸的設(shè)備應(yīng)光潔,平整,易清洗或消毒,耐腐蝕;易于清洗,消毒和滅菌,便于生產(chǎn)操作和維修,保養(yǎng),并能防止差錯(cuò)或減少污染.
2, GMP規(guī)定無論何種情況潤(rùn)滑劑,清洗劑都不得與藥物相接觸,包括掉入,滲入等的可能.
3, 制藥設(shè)備使用中較多存在著不同程度的散塵,散熱,散廢氣,水,汽等,而對(duì)藥品生產(chǎn)構(gòu)成威協(xié).